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    我国科学家揭示一个长非编码RNA-蛋白质复合物生理功能及机理

    日期 2018-10-10   来源:生命科学部   作者:王璞玥 李硕 谷瑞升 冯雪莲  【 】   【打印】   【关闭

    图. NEAT1在响应来源于线粒体损伤的信号时通过增强paraspeckles对mito-mRNAs的滞留以反馈调节线粒体相应的生理过程。

      在国家自然科学基金项目(项目批准号: 31725009,31730111,91440202)等资助下,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究员课题组揭示了一个由长非编码RNA-蛋白质复合物组成的细胞核亚结构小体paraspeckles参与调控细胞凋亡等重要生理活动的分子机制。研究成果以“Genome-wide Screening of NEAT1 Regulators Reveals Cross-regulation Between Paraspeckles and Mitochondria”(通过全基因组筛选NEAT1调控因子揭示paraspeckles 和线粒体相互作用的机制)为题,于2018年9月24日在国际著名期刊Nature Cell Biology (《自然 细胞生物学》) 在线发表。论文链接: https://www.nature.com/articles/s41556-018-0204-2.

      Paraspeckles是一种广泛存在于哺乳动物细胞核中的亚结构小体,由长非编码RNA NEAT1和40余种蛋白质组装而成,是研究RNA与蛋白质相互作用的经典系统。陈玲玲研究员长期从事长非编码RNA及其相关功能系统研究,在NEAT1研究领域,曾揭示了paraspeckles通过滞留含有特殊顺式元件(例如IRAlus)的mRNAs来调控基因表达的作用(The EMBO Journal,2008);首次阐明了在人胚胎干细胞中NEAT1表达缺失会导致paraspeckles结构缺失、进而影响核滞留基因表达,最终调节干细胞正常生理功能的新机制(Molecular cell, 2009);发现了paraspeckles中滞留含有特殊顺式元件的mRNAs及其调控机制(Genes & development,2015)。

      在病毒入侵、蛋白酶体受到抑制和神经退行性疾病发生过程中,NEAT1的表达量及加工及paraspeckles形成均会受到影响,然而NEAT1 和paraspeckles是如何被调控来响应细胞内信号的分子机制尚不清楚。为研究NEAT1本身是如何被调控的,陈玲玲研究员课题组利用编辑基因技术在NEAT1转录起始位点位置插入EGFP报告基因,构建可以在活细胞内源可视化NEAT1启动子转录活性的细胞系。全基因组的RNAi(RNA干扰)筛选及分析,发现一些细胞核内编码的与线粒体功能相关的基因被显著富集。敲除这些线粒体功能相关蛋白后,paraspeckles形态和功能会发生显著改变,使得具有调控线粒体功能的mito-mRNAs(线粒体相关信使RNA)核滞留增强,进而影响这些mRNAs的表达以反馈响应线粒体损伤。

      她们还发现在NEAT1和paraspeckles形态或数量发生异常时,线粒体形态、耗氧速率、ATP合成能力等都会受到影响,而线粒体功能紊乱最终会影响细胞增殖速率。在亚砷酸盐(SA)引起线粒体途径细胞凋亡过程中,大量 paraspeckles形成并通过核滞留细胞色素C的mRNAs而限制其表达,进而缓解由细胞色素C释放引起的细胞凋亡。这些结果表明NEAT1在响应来源于线粒体损伤的信号时通过增强paraspeckles对mito-mRNAs的滞留以反馈调节线粒体相应的生理过程,从而进一步揭示细胞核亚结构paraspeckles与细胞器线粒体之间的紧密联系,提示在应激条件下细胞通过paraspeckles调控线粒体稳态的分子机制,也为深入理解NEAT1的调控和功能、以及细胞内亚结构之间的互作研究提供新思路。

      Nature Cell Biology杂志本期配发paraspeckles发现者、西澳大利亚大学Archa Fox教授撰写的题为“A mitochondria–paraspeckle crosstalk”(一个线粒体-paraspeckle交互调控)的评论文章,认为该研究对今后深入研究paraspeckles与肿瘤、神经退行性疾病等发生之间的分子机制具有重要意义。




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