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    我国学者在结肠癌发病机制研究方面取得重要进展

    日期 2018-11-07   来源:医学科学部   作者:吴镭  【 】   【打印】   【关闭

      在国家自然科学基金项目(项目编号:81773781、81530093、81101595、81472717)等资助下,中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队在结肠癌发病的分子机制研究方面取得重要进展。相关成果以“TRIB3 Interacts with Beta-catenin and TCF4 to Increase Stem Cell Features of Colorectal Cancer Stem Cells and Tumorigenesis”(TRIB3与Beta-catenin及TCF4相互作用增强结肠癌干细胞干性特征并促进结肠癌发生)为题,于2018年10月24日在国际权威期刊Gastroenterology(《胃肠病学》)上在线发表。论文链接:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.031

      结肠癌在全球发病率居高不下,药物治疗效果不理想。近年来,胡卓伟研究团队围绕假性激酶蛋白TRIB3在肿瘤中的促癌机制进行研究,证实TRIB3通过蛋白-蛋白相互作用,促进白血病及多种实体瘤的发生、发展。在本研究中,该团队发现TRIB3与结肠癌关键促癌信号Wnt/beta-catenin呈正相关关系。TRIB3作为中间桥梁募集并促进beta-catenin(beta-连环蛋白)与TCF4(转录因子4)相互作用,从而增加beta-catenin的转录激活活性。该团队还发现TRIB3也是Wnt响应蛋白,beta-catenin可正向调控TRIB3的转录以及蛋白稳定性。TRIB3与beta-catenin信号间的这种正反馈调节环路成了促进结肠癌发生发展的加速器。在此基础上,该团队研究人员设计筛选得到了可靶向结合beta-catenin的多肽化合物。体外实验证明该多肽可显著抑制结肠癌患者来源的肿瘤生长及多种结肠癌细胞系的增殖及迁移能力。体内实验证据显示该多肽能够抑制结肠癌的发生和发展进程。

      这项研究从全新角度阐释了结肠癌发病的分子机制,不但鉴定和发现了TRIB3与beta-catenin—TCF4相互作用这一肿瘤治疗的潜在新靶点,更发现了靶向该相互作用的治疗性多肽,展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。

     

    图. TRIB3与Beta-catenin、TCF4形成异源三聚体,上调Wnt/beta-catenin信号通路活性;beta-catenin正调控TRIB3表达。该正反馈调节环路共同增强结肠癌干细胞特性促进结肠癌发生。



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